Virus contra bacterias, renovada esperanza
para tratar infecciones resistentes a los antibióticos
Ha vuelto a surgir el interés en una terapia
médica que el mundo occidental abandonó hace décadas en favor de los
antibióticos. Los avances recientes en la biología molecular permitirán
aprovecharla de manera mucho más amplia y eficaz.
En Tiflis, Georgia, se encuentra el Instituto
Eliava que bien podría llamarse el museo del bacteriófago. Un lugar que permite
hacer un viaje en el tiempo. Un lugar que es un monumento a la microbiología
clásica. Un lugar que supone una cura de humildad para nuestra prepotente
cultura occidental. Porque los ojos de occidente se giran desde hace algunos
años hacia este reducto del saber pidiendo ayuda.
¿ Qué es la fagoterapia ?
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| Ciclo de vida de los bacteriófagos |
Los bacteriófagos son unos virus
especializados en infectar bacterias y que pueden ser virulentos o latentes. Los virulentos tienen un ciclo de vida llamado lítico mientras que los latentes
tienen un ciclo de vida llamado lisogénico. Los fagos virulentos utilizan la
maquinaria celular de la bacteria para reproducirse y finalmente, rompen la
pared de la célula, “matándola”, con el fin de liberar sus propias réplicas y
continuar infectando nuevas células bacterianas. Y en esta capacidad para
destruir las células bacterianas reside su interés terapéutico.
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| Los fagos tienen en general la forma de hongo |
Los bacteriófagos, palabra que literalmente
significa "comedores de bacterias", son los entes biológicos más
abundantes sobre la Tierra; y en conjunto pesan unos 1.000 millones de
toneladas. Además los bacteriófagos o fagos, como actualmente se acostumbra
denominarlos, están presentes en todos los ecosistemas. y se intuye que deben
existir cerca de 10 millones de "especies" diferentes, cada
"especie" de fago infecta exclusivamente a una especie bacteriana y
en muchas ocasiones tan sólo a algunas de sus variedades.
En un cuerpo humano, en particular, tenemos en promedio 5 kg de bacterias obreras sin las cuales no podríamos sobrevivir. Primero en línea está la flora intestinal que es el principal guardián de nuestra salud.
En un cuerpo humano, en particular, tenemos en promedio 5 kg de bacterias obreras sin las cuales no podríamos sobrevivir. Primero en línea está la flora intestinal que es el principal guardián de nuestra salud.
Un poco de historia
Frederick W. Twort descubrió en Londres los bacteriófagos en 1915. Luego fueron observados nuevamente en 1917 por el científico franco-canadiense Félix
d'Herelle del Instituto Pasteur en Paris, y
muy pronto se dio cuenta que los fagos líticos podían usarse para el
"control biológico" de las enfermedades infecciosas. En 1919 este
investigador informó que las disenterías bacterianas se podían tratar
exitosamente con preparaciones de fagos concentrados.
En 1919, D´Herelle y sus colaboradores,
elaboraron una preparación de fagos para un niño de 12 años con una disentería
aguda. Tras consumir ellos mismos la preparación hasta 100 veces para
asegurarse de su inocuidad, se la administraron al enfermo que se repuso poco
después.
En los años 30 se produjeron preparaciones de
fagos, entre otros, en el Instituto Pasteur e incluso empresas farmacéuticas
como Eli Lilly llegaron a comercializarlas.
Giorgi Eliava, tras pasar cinco años al lado
de D´Herelle en Paris, fundó en 1923 un centro de investigación bacteriológica
en Tiflis, entonces perteneciente a la Unión Soviética, y hoy a la república
independiente de Georgia.
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| Los fagos, de color amarillo, estudiados en el Instituto Pasteur destruyen una bacteria |
No obstante, los productos con fagos
perdieron rápidamente su popularidad en el mundo occidental después de la Segunda
Guerra Mundial. En 1941 empezó a comercializarse la penicilina lo que relegó la
terapia con fagos al olvido en el Oeste. Mientras tanto, en la Unión Soviética,
aislada del resto del mundo, los fagos se siguieron utilizando de manera
rutinaria.
La fagoterapia básicamente desapareció en
Occidente. Sólo sobrevivió en algunos laboratorios del Instituto Pasteur, en
Francia, donde hasta mediados de 1990 se produjeron fagos para combatir
infecciones difíciles de tratar provocadas por la bacteria Staphyloccocus.
Pese a todo, en el Instituto Eliava, esta
técnica se ha utilizado sin interrupciones durante casi 90 años; igualmente, en
el Instituto Hirszfeld de Inmunología y Terapias Experimentales, situado en
Wroclaw, Polonia.
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| Preparaciones de bacteriófagos de 1930 de la colección del Instituto Eliava |
Pero con la desintegración de la Unión
Soviética y la independencia de Georgia en el año 1991 empezó el declive del
Instituto por falta de medios económicos. Ante la creciente amenaza de ataques
con armas biológicas, el gobierno de EE.UU y la OTAN han dotado de fondos al
Instituto para que este retome sus investigaciones sobre el ántrax.
En el Instituto Eliava se encierra un tesoro
de valor incalculable; una colección inmensa de fagos que se ha ido completando a lo largo de décadas y
que sigue enriqueciéndose cada vez que sus científicos identifican una cepa
nueva. Además este lugar encierra ochenta años de experiencia, conocimiento y
pericia en la preparación y aplicación de fagos para uso clínico.
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| Glóbulo blanco rodeado de bacterias |
De hecho, las bacterias que circulan en
nuestro ambiente, sean patógenas o no, son resistentes a un abanico cada vez
más amplio de antibióticos. Por cada antibiótico que ha salido al mercado, las
bacterias han desarrollado en pocos años un mecanismo de resistencia que
demerita su utilidad. Ahora se pueden encontrar bacterias en los hospitales que
son esencialmente resistentes a todos nuestros antibióticos. Lo que es peor, los
genes que les permiten a las bacterias defenderse de los antibióticos tienen la
capacidad de trasmitirse eficientemente de una especie bacteriana a otra.
Viaje a Tiflis, Georgia
A Henri Lemaitre le encantaban, ya de
pequeño, las alturas por eso decidió dedicarse a montar antenas en los tejados
de las casas. Hasta que un día resbaló y se cayó desde una altura de cinco
pisos. Aunque sobrevivió milagrosamente al accidente, las consecuencias de este
le iban a perseguir durante cinco años. En una de sus numerosas operaciones
tras el accidente su herida en el pie se infectó con una cepa multiresistente
de la bacteria Staphylococcus aureus. Tras numerosos intentos de atacar la
infección con todos los antibióticos posibles Henri Lemaitre tuvo que oír de
los médicos que la infección era imparable y que habría que amputar el pie.
Hasta que el doctor Dublanchet (en Francia) le habló de Tiflis.
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| Staphylococcus aureus |
El doctor Dublanchet se desplazó a Tiflis para intentar ayudar a Henri
Lemaitre. Viajó hasta allí con una muestra de la cepa de S. aureus
multiresistente que estaba literalmente devorando el pie de Henri. Durante su
estancia de un par días en Tiflis los investigadores del Instituto
identificaron un fago en su colección capaz de acabar con la cepa de S.
aureus multiresistente responsable
de la infección. El doctor Dublanchet introdujo de contrabando las preparaciones
de fagos en Francia y se ofreció a aplicárselas a Henri. Tras un
par de aplicaciones la herida se curó y se pudo evitar la amputación.
Así que, mientras que en el resto del mundo,
los investigadores se pelean sobre la utilidad terapéutica de los fagos, y las
compañías farmacéuticas no confían en su rentabilidad, a miles de pacientes
desahuciados como Henri, sobre los que planea la amenaza de una amputación o
incluso de la muerte, sólo les queda Tiflis.
El renacimiento de los fagos
La aparición de cepas bacterianas
multiresistentes que no responden al tratamiento con ninguno de los
antibióticos existentes ha hecho que renazca el interés por los enemigos
naturales de las bacterias: los bacteriófagos.
El conocimiento que se tiene ahora de la
biología molecular básica de los fagos está permitiendo desarrollar técnicas
mucho más adecuadas para seleccionar mejores fagos, prepararlos de mejor manera
y evaluarlos con los mejores protocolos biomédicos, con todo lo cual será
posible diseñar procedimientos más eficientes para combatir las infecciones.
Algunas empresas han desarrollado productos a
base de fagos que ya se encuentran en la fase de ensayos clínicos.
En ciertos aspectos, los fagos son incluso
más ventajosos que los propios antibióticos. Por un lado los fagos son
bactericidas mucho más específicos ya que cada tipo de fago sólo “mata” una cepa
de bacteria. Así que, mientras que los antibióticos tienen un espectro mucho
más amplio y destruyen el resto de la flora bacteriana, los fagos no son
dañinos para ésta.
Además los fagos, a diferencia de los
antibióticos, carecen de efectos secundarios y no desencadenan reacciones
alérgicas. Por último los fagos se replican de manera exponencial si encuentran
su bacteria diana con lo cual se reduce el número de aplicaciones necesarias.
Existe incluso evidencia de que los fagos son capaces de penetrar tejidos poco
vascularizados e incluso atravesar la barrera hematoencefálica en el cerebro,
cosa que no ocurre con los
antibióticos.
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| Bacteria rodeada de fagos |
Las bacterias también pueden volverse
resistentes a los fagos que los atacan, pero como éstos se replican, pueden
generar fagos mutantes que contrarresten la resistencia de la bacteria. Es
decir, en todo momento se puede seleccionar fagos mutantes que maten a las
bacterias resistentes al fago inicial, minimizando así el problema. Otra
característica fundamental de la fagoterapia es que es mucho más fácil
seleccionar un fago que desarrollar un nuevo antibiótico, lo que abarata
enormemente los gastos de investigación y de desarrollo; por ende, se podrá
ofrecer un buen producto al público a precios competitivos.
Los experimentos clínicos piloto que se están
realizando con un número limitado de pacientes han dejado entrever que la
combinación de antibióticos con la fagoterapia es lo que da mejores resultados
en el combate a las infecciones. Esto apunta a que en el futuro van a prosperar
las terapias combinadas.
Hoy en día los protocolos de investigación
clínica son muchísimo más rigurosos de lo que eran en el pasado y en este
momento sólo se permiten estudios clínicos con fagos para evaluar su eficacia
en infecciones graves de piel y músculo. Por ahora se han postergado todas
aquellas investigaciones que impliquen la introducción de fagos por vía
intravenosa, por temor a que los fagos despierten una respuesta de nuestro sistema
inmune que limite la eficacia de estos virus. Indudablemente, antes de
cualquier decisión se tiene que evaluar experimentalmente si el sistema inmune
compromete o no la eficacia de la fagoterapia.
Hay también grupos de investigación
interesados en modificar fagos con métodos de ingeniería genética para que se
puedan utilizar como vacunas o en el combate al cáncer. Este renovado interés
en los fagos permite asegurar que en los próximos años se verá un merecido
renacimiento de la investigación, tanto básica como aplicada, de estas
minúsculas criaturas.
Ensayos clínicos se realizarán en Francia,
Bélgica y Suiza
La Unión Europea ha lanzado en 2013, para una duración de 36 meses, un primer proyecto en este campo denominado “Phagoburn”. A partir del segundo semestre 2014 empezarán
los estudios clínicos sobre los bacteriófagos en siete hospitales de Francia,
Bélgica y Suiza. La fagoterapia suscita nuevas esperanzas como tratamiento
complementario de los antibióticos en algunas infecciones con bacterias
multiresistentes.
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| Un virus bacteriófago ataca a "Escherachia coli". Va utilizar la bacteria para multiplicarse y destruirla |
El proyecto Phagobrun presentado por el
doctor Patrick Jault, responsable de la unidad de quemados del hospital Percy,
el doctor François Ravat, jefe del centro de quemados del hospital Saint-Joseph
y Jerôme Gabard, director de Pherecydes Pharma fue aceptado en junio 2013 por
La Comisión Europea.
La Comisión ha otorgado fondos equivalentes a
3.800 millones de euros. Doscientos pacientes quemados participarán en el
ensayo de dos productos terapéuticos contra dos especies bacterianas
(Escherichia coli y Pyocyanea), Pherecydes Pharma preparará los cócteles de
bacteriófagos y la firma farmacéutica Clean Cells se encargará de la
producción.
Aplicación de bacteriófagos en alimentos
Las enfermedades transmitidas por alimentos
(ETA) son aquellas de carácter infeccioso o tóxico causadas principalmente al
consumirse alimentos o bebidas contaminados. La Organización Mundial de la
Salud estima que dos millones de personas mueren a causa de enfermedades
diarreicas cada año.
La inocuidad alimentaria y del agua son una
preocupación mundial y es fácil ver los efectos devastadores de la
contaminación de alimentos en las noticias del mercado de casi todas las
regiones. Está en juego el mercado mundial ya que son cientos de millones de
dólares en productos alimenticios que se están retirando y descartando debido a
la contaminación, la infección humana, la enfermedad y la muerte.
El riesgo para adquirir una enfermedad de
transmisión alimenticia (ETA) se presenta cuando los alimentos son alterados y
contaminados por bacterias patógenas; tal evento ocurre por contaminación
cruzada a través de la materia prima, el proceso o el trabajador.
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| Control de la formación de biofilm |
Una característica de los fagos que se ha
aprovechado son las enzimas de polimerasa de polisacárido que se segrega
durante la inserción del fago-bacteria. Las enzimas degradan la cápsula
bacteriana y permite que los fagos se unan a los receptores de la membrana
externa. Esta característica ha atraído el interés por su aplicación para el
control de la formación de biofilm, añadiendo fagos a las superficies de
trabajo en las que se manipulan alimentos.
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| Control de Salmonella en producción aviar |
Se ha utilizado bacteriófagos en forma de
cóctel que podían reducir la incidencia de Salmonella en productos a base de
carne de pollos, en semillas germinadas, dulce de frutas
cortadas y pavos procesados, los fagos se han empleado para combatir
microorganismos de importancia en alimentos como Listeria monocytogenes y
Enterobacter sakazakii.
En septiembre de 2006, la Administración de
drogas y alimentos de Estados Unidos (FDA), incluye a los fagos en la categoría
de "aditivos alimentarios", para reducir la presencia de la bacteria
Listeria monocytogenes. La empresa Intralytix, Inc. sostiene que su
"cóctel" de seis diferentes fagos reduce la probabilidad del
desarrollo de estas bacterias patógenas y el Departamento de Agricultura (USDA)
aprobó posteriormente un producto a base de fagos de la compañía OmniLytics
diseñado para ser rociado con la finalidad de reducir la presencia de
E. Coli.
Un producto llamado Agriphage se aplica
actualmente a una amplia gama de cultivos para combatir bacterias especificas
con notable éxito; el tratamiento de las plantas desde la fase de semilla hasta
su desarrollo da como resultado una gran variedad de cultivos importantes en el
área agroindustrial, que van desde tomates, pimientos, lechuga, repollo, y
melones, a cultivos tales como fresas, manzanas, peras, e incluso cítricos y
plantas ornamentales. Esta tecnología hace posible el tratamiento de
prácticamente todos los tipos de cultivos agrícolas, en cada región geográfica y
diversidad de climas.
La biopreservación es un método de
conservación que busca alargar la vida útil de los alimentos y mejorar la
inocuidad, usando bacterias ácido
lácticas (BAL) y sus metabolitos.
Dentro de los metabolitos producidos por las BAL se encuentran las
bacteriocinas, que son proteínas o péptidos biológicamente activos, con función
antimicrobiana.
En la biotecnología, los bacteriófagos se
pueden emplear como indicadores de contaminación fecal en agua y suelos así
como en la fagotipificación o identificación de bacterias; recientemente se
utilizan como biocontrol en alimentos, aplicándose a una diversidad de
productos frescos, fruta, carnes diversas y jugos. También se utilizan en el
tratamiento de aguas residuales (bio-remediación).
Hay una ventaja al usar antibióticos y bacteriófagos no sólo por sus efectos sinérgicos sino también porque tanto los antibióticos como los bacteriófagos son insustituibles en ciertas situaciones. Antibióticos y bacteriófagos no son competidores sino más bien complementarios y la fagoterapia debe considerarse como un arma adicional en el arsenal de la lucha contra las infecciones bacterianas.
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Hay una ventaja al usar antibióticos y bacteriófagos no sólo por sus efectos sinérgicos sino también porque tanto los antibióticos como los bacteriófagos son insustituibles en ciertas situaciones. Antibióticos y bacteriófagos no son competidores sino más bien complementarios y la fagoterapia debe considerarse como un arma adicional en el arsenal de la lucha contra las infecciones bacterianas.
Hoy es urgente orientarse hacia otros medios terapéuticos. Para ello, la terapia para la utilización de fagos representa una fuerte esperanza en el tratamiento de las infecciones más difíciles para combatir. Ciertamente podría considerarse tratamientos conjuntos que comprendan antibióticos con una acción global y fagos con una acción centrada.
Ver:
