octubre 07, 2014

Sistema Glinfático de Limpieza del Cerebro





El cerebro necesita un sistema de limpieza


El cerebro necesita de un sistema de "limpieza", de la misma forma que el resto del cuerpo lo hace a través del sistema linfático. Desechos que necesitan ser evacuados de la misma forma que lo hacen el resto de órganos.

Neurocientíficos de la Universidad de Rochester Medical Center  liderados por Maiken Nedergaard y Jeffrey Iliff  descubrieron un sistema, no conocido previamente, que drena los desechos desde el cerebro a un ritmo muy rápido. Los hallazgos fueron publicados en julio 2012 en Science Translational Medicine.

Maiken Nedergaard y Jeffrey Iliff 
Según los investigadores se trataría de un sistema de "drenaje" actuando como tuberías en el cerebro que eliminan los desechos. Un sistema denominado por los neurocientíficos como sistema glinfático por su similitud al linfático. Es la combinación de los términos “glia” y “linfático”.

Lo que la Dra. Nedergaard  autora principal del estudio   y su equipo buscaban en el cerebro era un equivalente del sistema linfático. Realizando experimentos con ratones, cuyos cerebros son muy similares al cerebro humano, descubrieron que, mientras estos dormían, unas células del tejido cerebral conocidas con el nombre de células gliales, que son a su vez las responsables de mantener la homeostasis (equilibrio en un medio interno) y proteger a las neuronas, aumentaban su espacio intersticial haciendo que el volumen del cerebro se incrementara hasta en un 20%.

Arteria en el cerebro de un ratón.
El color verde muestra el líquido cefalorraquídeo
en un canal exterior de la arteria
De esta manera, se formaba una red de canales entre estas células que permitía el paso de un fluido acuoso cerebroespinal llamado líquido cefalorraquídeo, el cual es, a su vez, el responsable de limpiar los desechos producidos por el cerebro a lo largo de todo el día y de llevar nutrientes al tejido cerebral a través de un proceso conocido como difusión.

Para estudiar la vida de todo el cerebro, el equipo utilizó una tecnología relativamente nueva, la microscopia de excitación de dos fotones para analizar el tejido de cerebros de ratones, lo que permitió a los científicos observar el flujo de la sangre, líquido cefalorraquídeo y otras sustancias en el cerebro de un animal vivo, identificando, describiendo y analizando lo que viene a ser un extenso y hasta ahora desconocido sistema de conducciones encargado de expulsar residuos del cerebro.

El equipo espera que estos resultados tengan implicaciones para muchas condiciones que afectan al cerebro, como una lesión cerebral traumática, la enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral y la enfermedad de Parkinson.

Ahora que ya se sabe cómo funciona el sistema glinfático, se plantea una segunda cuestión aún más importante: comprender cómo funciona, qué ocurre en el cerebro para que se eliminen residuos, con vistas al tratamiento de trastornos neurológicos.



El sistema glinfático : "El camión de la basura" del cerebro

Antes del descubrimiento del sistema glinfático, algunos científicos habían llegado incluso a especular que los subproductos de la función celular eran de algún modo “reciclados” por las células del cerebro.

Maiken Nedergaard, informa que la investigación demuestra que el cerebro se limpia de manera mucho más organizada y a escala más grande de lo que se creía. Es como si el cerebro tuviera dos recolectores de basura: uno lento que ya se conocía y uno rápido que se acaba de conocer. Dada la alta tasa de metabolismo en el cerebro y su gran sensibilidad, no es de extrañar que sus mecanismos para deshacerse de los residuos sean más especializados y amplios de lo que se creía.

El líquido cefalorraquídeo lleva los
productos de desecho y los nutrientes
al tejido cerebral a través de un
proceso conocido como difusión
El cerebro está rodeado de una membrana denominada membrana aracnoide, además de estar bañado en el líquido cefalorraquídeo. El líquido cefalorraquídeo fluye al interior del cerebro siguiendo las mismas vías que las arterias que transportan sangre. Este fluido es llevado al tejido cerebral por medio de un sistema de conducciones que son controladas por un tipo de células glía, los astrocitos.

El líquido cefalorraquídeo circula a gran velocidad a través del tejido cerebral, barriendo proteínas sobrantes y otros residuos.

El fluido y los residuos son intercambiados con un sistema similar que transcurre en paralelo con las venas y que los expulsa del cerebro hacia la médula, desde donde pasa al sistema linfático y de ahí al hígado, donde finalmente es deshecho.



La barrera hematoencefálica : Un complejo dispositivo de defensa

El cuerpo humano defiende el cerebro como si se tratase de una fortaleza, rodeándolo de un complejo cinturón defensivo con una muy compleja red de entradas y salidas desde las que se controla la entrada y salida de las moléculas: se trata de la barrera hematoencefálica, identificada por primera vez por un médico alemán, Lewandowsky, en 1898, después de haber demostrado en experimentos con ratones que los agentes neurotóxicos afectaban la función cerebral sólo cuando se inyectaban directamente al cerebro y no al sistema vascular, lo cual indicaba que el cerebro estaba “sellado” de algún modo con respecto al resto del organismo.



No obstante, todavía hoy es relativamente poco lo que se sabe de la barrera hematoencefálica. Desde los descubrimientos de Lewandowsky y de los bacteriólogos Ehrlich y Goldmann durante la primera década del siglo XX, transcurrieron seis décadas más hasta que se localizó la situación exacta de la barrera  en las células capilares endoteliales  gracias al uso del microscopio electrónico.



Perspectivas terapéuticas

Los investigadores de Rochester encontraron que más de la mitad de la proteína beta amiloide retirada del cerebro de un ratón en condiciones normales se elimina a través del sistema glinfatico.

Detersivos beta amiloide
En prácticamente todas las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, los residuos se acumulan y finalmente ahogan y matan a la red neuronal del cerebro. Si el sistema falla para limpiar el cerebro, ya sea como consecuencia del envejecimiento normal, o en respuesta a la lesión cerebral, los residuos pueden empezar a acumularse en el cerebro.

Una de las características principales de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteínas beta amiloides en el cerebro, hasta formar “placas” en el cerebro. 

Proteína beta amiloide

Estas proteínas se acumulan en la enfermedad de Alzheimer y contribuyen a la muerte de las neuronas. Durante el sueño, su eliminación es dos veces más rápida que durante el estado de vigilia. 


Estructura tridimensional
de la proteína beta-amiloide.
Se acumula en el cerebro
de pacientes con Alzheimer
Los investigadores inyectaron la beta amiloide en el cerebro de ratones sanos y de ratones genéticamente modificados para desactivar su sistema glinfático. Mientras que los ratones normales son capaces de eliminar rápidamente la proteína de su tejido cerebral, los ratones privados del sistema glinfático tardan mucho más tiempo.

El aumento de la actividad del sistema glinfático podría ayudar a prevenir que la proteína beta amiloide se acumule o podría ofrecer una nueva forma de limpiar las acumulaciones de desechos.

Por tanto, comprender y llegar a modular el sistema cerebral de eliminación de residuos tóxicos abriría nuevas posibilidades de tratamiento del Alzheimer y de otros trastornos neurodegenerativos.


Los científicos también especulan con emplear los elementos de control del sistema glinfático, los astrocitos, para acelerar la eliminación de residuos. Considerar que enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer pueden ser el resultado de una ralentización del sistema glinfático resulta un abordaje completamente innovador de la enfermedad que presenta toda una serie de potenciales tratamientos terapéuticos para aumentar la eficiencia del sistema de limpieza cerebral y prevenir o detener por completo la progresión de la enfermedad.


Dormir permite la limpieza del cerebro

El cerebro pesa unos 1 400 gramos. Consume alrededor de 300 kilocalorías por día. Y puede acoger unas 100 000 neuronas. Es un órgano complejo. Funciona como el motor del cuerpo, pero la rutina, el estrés diario, la mala alimentación, la vida sedentaria y la falta de buenos hábitos de sueño pueden afectarlo poco a poco. En su operación diaria genera síntomas en cadena: cefaleas o dolores de cabeza, de cuello y espalda, visión borrosa, zumbidos, mareos, ansiedad e incluso depresión. Para su correcto funcionamiento, las paredes de las arterias deben estar totalmente libres de sustancias que impidan una buena circulación cerebral. Estos obstáculos son las toxinas. Una de ellas, la
prostanglandina produce inflamación de las arterias.

Existen diferentes estímulos que pueden generar esta intoxicación: los impulsos visuales, como pasar mucho tiempo frente a una computadora; auditivos, el ruido del tránsito, el uso de audífonos a alto volumen; olfatorios, por olores muy fuertes como gasolina, químicos y otros; y los estímulos gustativos, por el consumo excesivo de comida guardada o productos envasados y congelados.

El simple hecho de dormir bien ayuda a eliminar toda la basura cerebral tal como se reveló en la investigación de Rochester. Mientras una persona duerme el cerebro activa su sistema de limpieza glinfático. Este procedimiento barre todas las toxinas existentes, hasta los microorganismos. Este sistema se encuentra diez veces más activo durante el sueño que mientras estamos despiertos. Las células cerebrales reducen su tamaño un 60% cuando dormimos, lo que permite a los desechos ser eliminados más fácilmente.

Al igual que un portero que barre los pasillos cuando la luz se apaga, en el cerebro se producen mientras dormimos grandes cambios que le permiten expulsar la basura y alejar la enfermedad. Hasta ahora no se había entendido bien que el sueño responde a una función esencial y vital de la evolución.

Este descubrimiento podría hacer avanzar la comprensión de las funciones biológicas del sueño, explicaría porqué pasamos un tercio de nuestras vidas durmiendo y podría permitir encontrar tratamientos contra enfermedades neurológicas.


Un fallo en el sistema de "limpieza" podría estar relacionado con el proceso neurodegenerativo

Según un estudio internacional, publicado en Science Translational Medicine en julio 2014, y liderado por el profesor Christian Haass y el Dr. Gernot Kleinberger de la Universidad Ludwig-Maximilians de Munich, con participación del Instituto de Investigación Biomédica del Hospital Sant Pau (IBB), la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y el Hospital Clínic de Barcelona, las personas con niveles reducidos de la proteína TREM2 podrían tener un mayor riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer o demencia frontotemporal.

El trabajo, ha desvelado el mecanismo molecular por el que formas mutadas de esta proteína impiden el funcionamiento correcto del proceso de limpieza de residuos amiloides. El fallo en su funcionamiento impediría el proceso de limpieza del cerebro.

Asimismo, se ha detectado un menor nivel de la forma funcional de la proteína en el líquido cefalorraquídeo de personas afectadas por enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal.

Por el contrario, en su funcionamiento normal, TREM2 actúa como un potente antiinflamatorio.

El gen TREM2 se expresa principalmente en la microglía, células del cerebro que se encargan de realizar la fagocitosis y de eliminar los residuos celulares que se van acumulando en este órgano, como las fibras amiloides y otros agregados proteicos.

 Desde hace unos años se conoce que las mutaciones en dicho gen causan unas raras y agresivas enfermedades neurodegenerativas denominadas Nasu-Hakola y síndrome FTD-like. Sin embargo, estudios genéticos recientes han vinculado otras mutaciones menos agresivas de este mismo gen a un mayor riesgo a padecer otras enfermedades neurodegenerativas más comunes como Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la demencia frontotemporal.

Los investigadores han afirmado la necesidad de seguir investigando, aunque los resultados sugieren que la proteína TREM2 tiene un papel fundamental en la eliminación del amiloide y otras agregados proteícos y que, por tanto, la pérdida de su función podría acelerar los procesos neurodegenerativos. También que podría ser un marcador útil, indicativo de neurodegeneración.



La falta de sueño prolongada puede provocar pérdidas neuronales

Sigrid Veasey del Center for Sleep and Circadian Neurobiology, Universidad de Pensilvania, con su grupo de investigadores publicó un estudio, en marzo 2014 en The Journal of Neuroscience para demostrar que si el déficit de sueño es crónico, el metabolismo cerebral sufre daños graves, las neuronas degeneran.

La mayoría de la gente cree que no dormir lo suficiente afecta a su rendimiento cognitivo, por lo que, para la falta de sueño crónica, que sufren, por ejemplo, trabajadores por turnos, estudiantes o camioneros, una estrategia común es simplemente ponerse al día con el sueño perdido durante los fines de semana, puesto que la sabiduría popular apunta a que esta práctica compensa la “deuda de sueño”.

Utilizando un modelo de ratón de pérdida crónica de sueño, Sigrid Veasey, profesora asociada de Medicina y miembro del Centro de Sueño y Neurobiología Circadiana en la Escuela de Medicina de Perelman y colaboradores de la Universidad de Pekín, en China, detectaron que la vigilia prolongada está relacionada con lesión y pérdida de neuronas esenciales asociadas con el estado de alerta y las funciones cognoscitivas, las neuronas del locus cerúleo (LC).

Sometieron a ratones de laboratorio a una rutina de sueño ligero parecida a la de los trabajadores por turnos. Después de esto los científicos examinaron el locus cerúleo, los ratones pierden el 25 por ciento de esas neuronas.

Al dormir aumentan los detersivos esenciales
para eliminar las proteínas beta amiloides
Éste es el primer informe en el que se descubre que la pérdida de sueño a largo plazo puede resultar en la pérdida de células cerebrales. Los hallazgos sugieren que las mitocondrias en las neuronas del locus cerúleo responden a la pérdida de sueño y pueden adaptarse a la pérdida de sueño a corto plazo, pero no a una amplia vigilia.

Esta podría ser la causa desencadenante de una futura epidemia de Alzheimer, demencia y Parkinson, enfermedades neurodegenerativas en las que justamente aparecen esas proteínas que se eliminan en el sueño.

El equipo también tiene previsto examinar post mortem a trabajadores por turnos para conseguir más evidencia de un aumento de la pérdida de neuronas y signos de enfermedades neurodegenerativas, ya que algunos modelos anteriores de ratón han mostrado que las lesiones o los daños a las neuronas pueden acelerar el curso de estas patologías.

Si bien no causan directamente estas enfermedades, los daños en las neuronas por falta de sueño podrían potencialmente facilitar o acelerar la neurodegeneración en personas que ya tienen estos trastornos. Aunque se necesita más investigación, este estudio confirma un creciente consenso científico: el sueño es más importante de lo que se creía anteriormente porque es posible que las heridas de la pérdida de sueño en el cerebro puedan ser irreversibles.


Casi todas la patologías neurodegenerativas están vinculadas a una acumulación de desechos celulares.

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