septiembre 30, 2014

Función del Esqueleto en el Desarrollo del Cerebro durante la Gestación



Una hormona del hueso se une a las neuronas para disminuir
la ansiedad y la depresión y potenciar el aprendizaje y la memoria


El hueso es un tejido vivo que constantemente se renueva. En la remodelación intervienen dos tipos de células: los osteoclastos se deshacen del hueso viejo y los osteoblastos lo reemplazan con nuevo tejido. Muchos factores pueden afectar este proceso continuo de remodelación y hacer que los huesos sean menos densos y más frágiles; entre ellos, la edad avanzada, la falta de exposición solar (fundamental para la producción de vitamina D, que ayuda a fijar el calcio), dieta baja en calcio o alta en sodio, (que incrementa la pérdida de calcio del cuerpo a través de la orina), el tabaco o la falta de ejercicio.

El esqueleto se comporta como un órgano endocrino capaz de regular los niveles de glucosa en sangre, el gasto energético o la fertilidad masculina. Lo hace por medio de una hormona llamada osteocalcina, producida por las células óseas.

Esta misma hormona es decisiva para el desarrollo del cerebro durante la gestación y posteriormente de algunas de sus importantes funciones, como la memoria y el aprendizaje.

Una investigación dirigida por Gerard Karsenty de Columbia University Medical Center en Nueva York y publicada en Cell en setiembre 2013, demuestra que esta hormona es fundamental durante el desarrollo embrionario para que el hipocampo, la sede del aprendizaje y la memoria, adquiera un tamaño adecuado.

Antes de que el embrión pueda sintetizarla, la osteocalcina materna atraviesa la placenta y evita la muerte neuronal en el feto.

Después del nacimiento, la osteocalcina, producida ahora por el esqueleto del neonato, sigue siendo decisiva. Capaz de atravesar la barrera hematoencefálica que aísla al cerebro, se une a las neuronas del tronco cerebral, el mesencéfalo y el hipocampo y produce cambios en la química cerebral, regulando la producción de neurotransmisores, lo que a su vez influye en los niveles de ansiedad y depresión, así como en la memoria y el aprendizaje.

El estudio buscaba en un primer momento una relación entre las hormonas generadas en los tejidos óseos y las producidas en los ovarios (estrógenos). Para asombro de los investigadores, sus experimentos con ratones transgénicos no arrojaron resultados en el caso de las hembras, como pretendían en un primer momento, pero sí en el de los machos.

Los ratones cuyas mutaciones les hacían tener más osteocalcina tenían más descendencia  y las crías eran de un tamaño ligeramente mayor  tras aparearse con hembras normales. Por el contrario, aquellos machos que tenían inhibida genéticamente la producción de la hormona acusaban más dificultades para fecundar a las hembras.

Descubrieron que los huesos controlan la reproducción, pero sólo en machos. En mujeres, la relación que se conoce es la contraria, el estrógeno afecta al hueso.

En un estudio anterior (2010), el equipo de Gerard Karsenty había demostrado que el cerebro es un potente inhibidor de la acumulación de masa ósea. Se planteó la pregunta de si el hueso enviaba también señales al cerebro para limitar esta influencia negativa. Y si esto era así, ¿qué señales usa y cómo funcionan? Una rara enfermedad ósea, denominada displasia cleidocraneal, hacía esta duda razonable. Esta patología que afecta a la clavícula y los huesos del cráneo a menudo se acompaña de déficits cognitivos y está relacionada con una mutación en un gen regulador de la osteocalcina.


Durante el embarazo la osteocalcina de la madre atraviesa la placenta y promueve la formación del hipocampo
y el desarrollo de la memoria y el aprendizaje espacial en el embrión. 
Después del nacimiento (derecha) la hormona
actúa sobre el cerebro y produce 
cambios en el nivel de neurotransmisores, lo que ayuda a prevenir la ansiedad y la depresión


La mayor parte de esta hormona se incorpora al hueso, pero pequeñas cantidades se liberan a la sangre y pueden actuar sobre otros órganos, como el páncreas, incrementando la concentración de insulina.

Para determinar si actuaba también en el cerebro, Karsenty y su equipo trabajaron con ratones genéticamente diseñados para no producir esa hormona. Así demostraron que la osteocalcina atraviesa la barrera hematoencefálica y se une a las neuronas del tronco del cerebro, el mesencéfalo y el hipocampo. Además vieron que promueve el nacimiento de nuevas neuronas y aumenta la síntesis de varios neurotransmisores, incluyendo la serotonina, dopamina y otras catecolaminas. También vieron que los ratones sin ostecocalcina tenían un hipocampo anormalmente pequeño.

Pudieron comprobar también cómo la acción de esta hormona ósea sobre los neurotransmisores del cerebro se reflejaba en la conducta de los roedores. Los ratones que carecían de osteocalcina tenían mayores niveles de ansiedad y depresión que los ratones normales. Además tenían problemas de aprendizaje y memoria.

Esos cambios, apuntan los investigadores, recuerdan a los que se producen durante el envejecimiento y podrían deberse a la disminución de la osteocalcina con la edad. Un nuevo enfoque que podría aportar nuevas pistas para contrarrestar los efectos negativos del envejecimiento sobre la capacidad cognitiva, como la pérdida de memoria.

La osteocalcina actúa antes del nacimiento


El esqueleto materno influye
en la formación del hipocampo, la
sede de la memoria y el aprendizaje
Cuando a los ratones sin calcitonina se les suministraba esta hormona, su ansiedad y depresión se normalizaba, pero sorprendentemente no tenía efecto sobre los problemas de aprendizaje y memoria, ni sobre el tamaño del hipocampo. Nuevos experimentos demostraron que esta hormona actúa antes del nacimiento. Durante la gestación la calcitonina procedente de la madre atraviesa la placenta y llega hasta el feto para disminuir la muerte celular y promover así el adecuado desarrollo del hipocampo.

Para llegar a esta conclusión, los investigadores modificaron genéticamente a los ratones para impedir la acción de la calcitonina después del nacimiento. Como era de esperar, los ratones se mostraban ansiosos y deprimidos, pero en este caso su hipocampo era normal, lo que significaba que la hormona tenía un papel decisivo antes del nacimiento. Para que no quedara duda alguna, inyectaron osteocalcina en ratas manipuladas que carecían de esta hormona, lo que permitió que el tamaño del hipocampo de las crías fuera el adecuado.

Este hallazgo llevado a cabo en ratones explicaría por qué las madres con problemas de nutrición tienen con mayor frecuencia bebés con trastornos metabólicos y psiquiátricos. La desnutrición disminuye la actividad de las células óseas; como resultado, las madres desnutridas tienen baja masa ósea, que afecta la producción de osteocalcina. Esto tiene relevancia clínica incluso hoy en día, en los países en desarrollo, donde la malnutrición materna es todavía común.


Hay una relación estrecha entre movimiento, cerebro, músculo, huesos y neurotransmisores


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