Niemann-Pick
C (NPC) es una enfermedad hereditaria poco frecuente, que afecta al transporte
lisosomal del colesterol libre (no esterificado).
Esto
causa la acumulación del colesterol y otros lípidos (grasas) complejos en el
lisosoma celular de diferentes órganos (bazo, hígado, médula ósea y cerebro).
Conduce
al deterioro progresivo de la función motora e intelectual en la primera
infancia. En los casos de inicio infantil, la esperanza de vida no supera la
adolescencia de un paciente.

En el interior de los trillones de células que conforman el cuerpo humano, los lisosomas se encargan de fraccionar y desechar componentes celulares.
Una vez que esos materiales han sido reducidos a sus componentes básicos, son trasladados fuera del lisosoma para ser ensamblados de nuevo como otros componentes celulares.
El flujo constante de materiales a través del lisosoma, conocido como tráfico vesicular, es esencial para la salud de la célula y de todo el organismo. Si el tráfico se ralentiza o se detiene, se produce un embotellamiento lisosómico que puede causar o contribuir a una serie de enfermedades, incluyendo el grupo de trastornos metabólicos heredados, conocidos como enfermedades de almacenamiento lisosómico.
Si los canales de calcio se quedan bloqueados, el tráfico en el lisosoma se ve interrumpido y se produce un acumulo de sustancias a niveles dañinos, produciendo un gran aumento del tamaño del lisosoma.

Una vez que esos materiales han sido reducidos a sus componentes básicos, son trasladados fuera del lisosoma para ser ensamblados de nuevo como otros componentes celulares.
El flujo constante de materiales a través del lisosoma, conocido como tráfico vesicular, es esencial para la salud de la célula y de todo el organismo. Si el tráfico se ralentiza o se detiene, se produce un embotellamiento lisosómico que puede causar o contribuir a una serie de enfermedades, incluyendo el grupo de trastornos metabólicos heredados, conocidos como enfermedades de almacenamiento lisosómico.
Si los canales de calcio se quedan bloqueados, el tráfico en el lisosoma se ve interrumpido y se produce un acumulo de sustancias a niveles dañinos, produciendo un gran aumento del tamaño del lisosoma.

Existen varios cientos de lisosomas dentro de cada célula, utilizan una amplia variedad de enzimas digestivas para desmontar proteínas que ya han sido utilizadas, lípidos y pedazos de membrana celular, entre otros componentes.
Glicanos
Los glicanos son moléculas de azúcar que portan la información que las células humanas necesitan para mantenerse sanas y combatir las infecciones. Poseen información en abundancia y se rigen por complejas órdenes de almacenamiento y codificación. Constituyen un sistema fundamental de alerta rápida para activar las defensas naturales del organismo ante el primer signo de ataque.
La alteración del tráfico de colesterol en las células conduce a un mal reciclaje de los glicanos en la superficie de la célula. Los pacientes con NPC son incapaces de metabolizar el colesterol, la sustancia cerosa se acumula en el cerebro y lleva a la neurodegeneración. Los glucanos son bloqueados dentro de la célula y la comunicación y el transporte se vuelven difíciles e incluso imposibles para estas células.
El
colesterol es un lípido complejo, constituyente de las membranas celulares y
precursor de hormonas esteroides y ácidos biliares.
Procede
en parte de la dieta y en parte de la síntesis endógena, estando dicha síntesis
muy regulada debido a sus importantes funciones.

El colesterol tiene en su molécula un grupo alcohol -OH y las proteínas tienen un grupo ácido -COOH. Cuando el colesterol en el cuerpo anda solo por la vida con su -OH libre sin reaccionar entonces es el colesterol libre. Si el colesterol forma un éster (por acción de algunas enzimas) con el grupo ácido de una proteína entonces es un colesterol esterificado. Depende del tipo de proteína (el tamaño y la densidad) al que se encuentre esterificado el colesterol para determinar si es colesterol HDL o LDL.
El
colesterol esterificado (unido a un ácido graso esencial) es transportado al
lisosoma celular por las lipoproteínas (LDL), se hidroliza liberándose del LDL
y, una vez libre (no esterificado) sale del lisosoma y puede utilizarse en la
biosíntesis de membranas o esterificarse nuevamente para almacenarse dentro de
la célula.
¿ Qué ocurre en la enfermedad de NPC ?
Las células de los pacientes con NPC sintetizan colesterol normalmente en el retículo endoplásmico (ER) y lo internalizan en el lisosoma, pero el transporte del colesterol libre desde el lisosoma a la membrana plasmática y el ER está interferido.
Así, el
colesterol y otros lípidos se acumulan en el lisosoma y se forman depósitos.
Cuando existe una alteración (error) en el metabolismo (conjunto de reacciones enzimáticas o de transporte que permiten la vida), algún proceso metabólico no se produce con la debida eficacia y esto puede causar la acumulación de algún compuesto que no se ha transportado debidamente, como el colesterol libre en la enfermedad de NPC.
Está
causada por mutaciones (cambios estables y hereditarios) en los genes NPC1 (95%
de los pacientes) y NPC2 (5% de los pacientes), que codifican para proteínas
implicadas en el transporte lisosomal de lípidos, especialmente el colesterol
libre.
Se
hereda de forma autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de
mutaciones en uno de estos genes, aunque no sufren los efectos de la
deficiencia.
Si ambos
padres transmiten una mutación al hijo, éste sufrirá una enfermedad de NPC.
Los
pacientes con enfermedad de NPC presentan una afectación neurológica y visceral
de curso progresivo.
En
estos pacientes se detecta :
* Hepatomegalia. Enfermedad del hígado.
* Esplenomegalia.
Agrandamiento anormal del bazo.
Afectación
neurológica que se inicia con :
* Ataxia.
Disminución de la capacidad de coordinar los movimientos musculares voluntarios.
A los
que se siguen :
* Dismetría.
Alteración en la habilidad de calcular la distancia en relación a los
movimientos de las manos dando lugar a movimientos poco concisos.
* Disartria.
Trastorno en la articulación de las palabras.
Posteriormente
aparece :
* Oftalmoplejia supranuclear. Imposibilidad para
los movimientos oculares verticales de origen anterior a los núcleos de los
nervios oculares.
* Disfagia.
Dificultad para la deglución.
Durante
el curso de la enfermedad pueden aparecer crisis epilépticas y cataplejía.
A pesar
de que en general, todos los pacientes NPC comparten la misma clínica, se
distinguen varias formas atendiendo a la edad en que se inician los síntomas
neurológicos:
* Forma
grave del lactante: antes de los 2 años.
* Forma
infantil: de los 3 a los 5 años.
* Forma
juvenil: de los 5 a los 16 años.
* Forma
del adulto: a partir de los 16 años.
Clínicamente
se debe sospechar ante la presencia de síntomas como la esplenomegalia, la
ataxia y la oftalmoplejia vertical.
Aunque
no existen marcadores bioquímicos específicos para el diagnóstico definitivo de
la enfermedad, se dispone de la determinación de marcadores de actividad de los
macrófagos (células sanguíneas) como la quitotriosidasa y CCL18 en suero que se
encuentran aumentados en algunos pacientes con NPC.
El
diagnóstico citológico orientará hacia la existencia de la enfermedad de NPC por
la presencia de células espumosas de depósito e histiocitos azules en la médula ósea
de los pacientes.
Para la
confirmación diagnóstica ante un paciente con sospecha de enfermedad de NPC,
además del estudio mutacional de los genes NPC1 y NPC2, se debe demostrar la
acumulación de colesterol libre lisosomal en el cultivo de fibroblastos
(procedentes de biopsia de piel), mediante una técnica citoquímica llamada test
de filipina.
La
filipina es un antibiótico sintético que tiene la capacidad de unirse al
colesterol libre formando un complejo que al iluminarse con luz ultravioleta
emite fluorescencia.
Los
pacientes con enfermedad de NPC, además de un tratamiento sintomático, pueden
beneficiarse de terapia con inhibidores de sustratos (Miglustat).
Este
fármaco que se administra por vía oral, posee la propiedad de atravesar la
barrera hematoencefálica, permitiendo ralentizar la progresión de esta
devastadora enfermedad.
La enfermedad de NPC conlleva graves consecuencias para quien la padece. El diagnóstico precoz, tratamiento sintomático y con inhibidor de sustrato pueden ayudar a estos pacientes hasta que exista un tratamiento curativo.
La enfermedad de NPC conlleva graves consecuencias para quien la padece. El diagnóstico precoz, tratamiento sintomático y con inhibidor de sustrato pueden ayudar a estos pacientes hasta que exista un tratamiento curativo.
Investigación actual
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imagen microscópica de una célula de piel de ratón |
Los
resultados apuntan hacia un nuevo tipo de tratamiento para trastornos
metabólicos hereditarios poco comunes, como la enfermedad de Niemann-Pick y la
Mucolipidosis tipo IV, además de otros trastornos neurodegenerativos más
frecuentes como la enfermedad de Parkinson o el Alzheimer.
Los investigadores creen que es posible usar el ML-SA1 como fármaco para activar
los canales de calcio del lisosoma y restablecer la función normal del
lisosoma. El mismo enfoque podría utilizarse para tratar enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con defectos en el tráfico de los lisosomas
como en la enfermedad de Alzheimer o en la enfermedad de Parkinson.
Descubrimiento de una sustancia que libera el colesterol bloqueado en las células
En un estudio de la universidad Southwestern de Texas, publicado en los Anales de la Academia Nacional americana de Ciencias (PNAS) en 2009, investigadores identificaron en el ratón una sustancia que libera el exceso de colesterol acumulado en las células.
Este descubrimiento aclara la manera en la que el colesterol es transportado en las células de nuestro organismo y podría abrir la vía a una terapia para la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C.
Los investigadores mostraron rápidamente que después de la inyección de la sustancia llamada CYCLO (2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrine), una cantidad enorme de colesterol acumulada en las células había sido liberada repentinamente antes de ser metabolizada normalmente. Con solo una dosis, obtuvieron la excreción de un tercio de la acumulación anormal de colesterol en estas células.
Estos investigadores pusieron una sola inyección de CYCLO a ratones de siete días a los cuales se les indujo el defecto genético que reproducía la enfermedad de Niemann-Pick Type C. Poco después, estos ratones comenzaron a metabolizar normalmente el colesterol.
Después de 49 días, los ratones continuaron teniendo niveles de colesterol en sus tejidos netamente inferiores a los de los animales control no tratados con CYCLO. Sus funciones hépaticas también se mejoraron y conocían también una menor neurodegeneración.
Los resultados de esta investigación muestran que los investigadores identificaron aparentemente el defecto de transporte del colesterol en las células debido a una variación genética y que explica su acumulación anormal, pero ellos todavía no comprenden lo que pasa en el nivel molecular.
La próxima etapa es determinar la dosis de CYCLO necesaria para activar la liberación de la totalidad del colesterol acumulado. Ellos esperan también determinar la esperanza de vida que el CYCLO permite alcanzar en los ratones tratados así como la duración de los efectos de este tratamiento.
Descubrimiento de una sustancia que libera el colesterol bloqueado en las células
En un estudio de la universidad Southwestern de Texas, publicado en los Anales de la Academia Nacional americana de Ciencias (PNAS) en 2009, investigadores identificaron en el ratón una sustancia que libera el exceso de colesterol acumulado en las células.
Este descubrimiento aclara la manera en la que el colesterol es transportado en las células de nuestro organismo y podría abrir la vía a una terapia para la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C.
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Esquema de una célula animal |
Estos investigadores pusieron una sola inyección de CYCLO a ratones de siete días a los cuales se les indujo el defecto genético que reproducía la enfermedad de Niemann-Pick Type C. Poco después, estos ratones comenzaron a metabolizar normalmente el colesterol.
Después de 49 días, los ratones continuaron teniendo niveles de colesterol en sus tejidos netamente inferiores a los de los animales control no tratados con CYCLO. Sus funciones hépaticas también se mejoraron y conocían también una menor neurodegeneración.
Los resultados de esta investigación muestran que los investigadores identificaron aparentemente el defecto de transporte del colesterol en las células debido a una variación genética y que explica su acumulación anormal, pero ellos todavía no comprenden lo que pasa en el nivel molecular.
La próxima etapa es determinar la dosis de CYCLO necesaria para activar la liberación de la totalidad del colesterol acumulado. Ellos esperan también determinar la esperanza de vida que el CYCLO permite alcanzar en los ratones tratados así como la duración de los efectos de este tratamiento.
Un
ensayo clínico para evaluar el fármaco ciclodextrina como un
posible tratamiento para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC) en los
niños – una enfermedad rara genética y mortal – se inició en enero 2013.
Los
científicos del National Institute of Health (NIH) para el
Avance de la Ciencia Traslacional (NCATS) y el Instituto Nacional de Salud
Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) llevan a cabo el ensayo clínico en el
Centro Clínico del NIH. Para alcanzar esta etapa fue necesario una colaboración
entre el gobierno, la industria, los grupos de defensa de los pacientes y los
investigadores académicos.
No hay
tratamientos aprobados por la FDA que puedan estar disponibles para el
tratamiento de NPC.
El
proyecto es un paso importante en el desarrollo tanto de un posible tratamiento
para una enfermedad devastadora que destroza los cuerpos y las mentes de sus
víctimas.
La
investigación de Vite y sus colegas en el Penn Vet allanó el camino para esta
fase I del ensayo, que presenta la esperanza de ayudar a los seres humanos que
sufren de NPC.
Los
investigadores de Penn Vet descubrieron una vía eficaz de administración de
drogas, que permite a la ciclodextrina llegar al sistema nervioso a través del
líquido de la médula espinal. El ensayo clínico del NIH utilizará este método
para administrar la ciclodextrina a los niños.
EL
inicio de este ensayo clínico es la culminación de dos décadas de investigación
básica y clínica para comprender y desarrollar terapias para Niemann-Pick tipo
C1. Los esfuerzos de los colaboradores que integran el equipo TRND en este
proyecto han acelerado notablemente el traslado de la ciclodextrina del laboratorio a la clínica.
El
ensayo probará dosis múltiples de ciclodextrina en nueve pacientes. El objetivo
de la Fase I del ensayo clínico es determinar una dosis segura de ciclodextrina
que apoyará la Fase II ampliada del ensayo para comenzar a evaluar la eficacia
del fármaco.
Estudio clínico del fármaco VTS-270 para el tratamiento de la enfermedad NPC
Los National Institutes of Health (NIH) comenzaron en enero 2015 las fases 2/3 del ensayo clínico y así evaluar la eficacia del compuesto para el tratamiento de NPC.
El VTS-270, ha mostrado resultados prometedores en los estudios preclínicos y clínicos como tratamiento potencial para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Es una mezcla bien caracterizada de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina que se ha evaluado de forma extensiva en estudios preclínicos y clínicos en NCATS (National Center for Advancing Translational Sciences), NICHD (National Institutes of Child Health and Human Development) y el centro clínico del NIH, así como en aplicaciones individuales para uso compasivo o como medicamento nuevo en investigación y en otros laboratorios.
El Bortezomib como posible terapia para los pacientes Niemann-Pick tipo C
En un estudio publicado por la Fundación Niemann-Pick de España en enero 2014, los investigadores presentaron el Bortezomib como posible terapia para los pacientes Niemann-Pick tipo c con mutaciones de cambio de sentido.
Hasta el momento hay descritas unas 300 mutaciones en el gen NPC1 causantes del 95% de los casos de pacientes descritos, la mayoría de las cuales son de cambio de sentido.
Se conoce que algunas mutaciones imposibilitan el plegamiento o el ensamblaje correcto de las proteínas. Las proteínas mal plegadas son reconocidas por un mecanismo de control de calidad, conocido con el nombre de ERAD, el cual se asegura que sólo salgan del retículo endoplásmico las proteínas con un plegamiento correcto. De esta manera, las células se aseguran que sólo las proteínas sin mutaciones lleguen al compartimento celular correspondiente donde realizarán su función correctamente.
Los pacientes con NPC que presentan mutaciones de cambio de sentido pueden ser susceptibles al tratamiento con inhibidores del proteasoma, para así enlentecer la progresión de la enfermedad y mejorar su calidad de vida.
Existe un inhibidor del proteasoma – el Bortezomib – que está siendo efectivo en el tratamiento clínico del mieloma múltiple y el linfoma del manto. Los investigadores han tratado con Bortezomib fibroblastos NPC con determinadas mutaciones de cambio de sentido, y han obtenido resultados muy semejantes a los obtenidos con los otros dos inhibidores, ALLN y MG132.
Los resultados obtenidos al utilizar inhibidores del proteasoma abren la posibilidad de incrementar la cantidad de proteína NPC1 en las células, pudiendo recuperar parcialmente la funcionalidad de NPC1.
Otro inhibidor del proteasoma – Marizomib (NPI-0052) – que además tiene la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, se encuentra en la fase II de ensayos clínicos para el tratamiento del mieloma múltiple.
Estudio clínico del fármaco VTS-270 para el tratamiento de la enfermedad NPC
Los National Institutes of Health (NIH) comenzaron en enero 2015 las fases 2/3 del ensayo clínico y así evaluar la eficacia del compuesto para el tratamiento de NPC.
El VTS-270, ha mostrado resultados prometedores en los estudios preclínicos y clínicos como tratamiento potencial para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Es una mezcla bien caracterizada de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina que se ha evaluado de forma extensiva en estudios preclínicos y clínicos en NCATS (National Center for Advancing Translational Sciences), NICHD (National Institutes of Child Health and Human Development) y el centro clínico del NIH, así como en aplicaciones individuales para uso compasivo o como medicamento nuevo en investigación y en otros laboratorios.
El Bortezomib como posible terapia para los pacientes Niemann-Pick tipo C
En un estudio publicado por la Fundación Niemann-Pick de España en enero 2014, los investigadores presentaron el Bortezomib como posible terapia para los pacientes Niemann-Pick tipo c con mutaciones de cambio de sentido.
Hasta el momento hay descritas unas 300 mutaciones en el gen NPC1 causantes del 95% de los casos de pacientes descritos, la mayoría de las cuales son de cambio de sentido.
Se conoce que algunas mutaciones imposibilitan el plegamiento o el ensamblaje correcto de las proteínas. Las proteínas mal plegadas son reconocidas por un mecanismo de control de calidad, conocido con el nombre de ERAD, el cual se asegura que sólo salgan del retículo endoplásmico las proteínas con un plegamiento correcto. De esta manera, las células se aseguran que sólo las proteínas sin mutaciones lleguen al compartimento celular correspondiente donde realizarán su función correctamente.
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Bortezomib enlazado a la partícula nuclear en un proteosama de levadura |
Existe un inhibidor del proteasoma – el Bortezomib – que está siendo efectivo en el tratamiento clínico del mieloma múltiple y el linfoma del manto. Los investigadores han tratado con Bortezomib fibroblastos NPC con determinadas mutaciones de cambio de sentido, y han obtenido resultados muy semejantes a los obtenidos con los otros dos inhibidores, ALLN y MG132.
Los resultados obtenidos al utilizar inhibidores del proteasoma abren la posibilidad de incrementar la cantidad de proteína NPC1 en las células, pudiendo recuperar parcialmente la funcionalidad de NPC1.
Otro inhibidor del proteasoma – Marizomib (NPI-0052) – que además tiene la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, se encuentra en la fase II de ensayos clínicos para el tratamiento del mieloma múltiple.

En el
estudio, los autores demuestran que el colesterol, en particular en forma de
LDL, (colesterol malo), hace que las células se dividan de forma incorrecta y
distribuyan sus cromosomas duplicados desiguales a la siguiente generación. El
resultado es una acumulación de células defectuosas con un número erróneo de
cromosomas y, por tanto, con un número equivocado de genes.
Estudios
anteriores ya habían demostrado que hasta un 10% de las células de un paciente
con enfermedad de Alzheimer, incluyendo las neuronas en el cerebro, tienen tres
copias del cromosoma 21 en lugar de las dos habituales. Por lo tanto, sugieren,
la enfermedad de Alzheimer sería en cierto modo una forma del síndrome de Down
(que presenta trisomía en las células del cromosoma 21).
Las estrategias terapéuticas basadas en el uso de compuestos ya aprobados para el uso humano facilitan el acceso a los ensayos clínicos. Este aspecto tendría una gran importancia, ya que abriría un camino hacia una posible terapia mutación-dependiente para esta enfermedad que hoy en día aún no tiene cura. En una enfermedad tan compleja como el Niemann-Pick tipo C, cabe esperar que se tengan que desarrollar terapias combinadas y personalizadas según el genotipo de cada paciente. Es decir, es muy posible que en un futuro, según las mutaciones que presente un determinado paciente NPC, sea más adecuado un tratamiento que otro e incluso podría darse el caso que pudieran combinarse distintas terapias para un mismo paciente.
* * *
La enfermedad de NPC conlleva graves consecuencias para quien la padece. El diagnóstico precoz, tratamiento sintomático y con inhibidor de sustrato pueden ayudar a estos pacientes hasta que exista un tratamiento curativo.
Français : Maladie de Niemann-Pick de type C
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